Ukończono!

Apoptoza — definicja i morfologia

APOPTOZA to zaprogramowana, fizjologiczna śmierć komórki. Proces AKTYWNY wymagający ATP (w przeciwieństwie do nekrozy, która jest bierna). Termin pochodzi z greckiego — „opadanie liści". Jest NIEODWRACALNA.

Morfologia apoptozy: 1) odwodnienie cytoplazmy (odwrotnie niż w nekrozie, gdzie woda wnika), 2) zmniejszenie rozmiarów (komórka kurczy się — w nekrozie pęcznieje jak balon), 3) kondensacja chromatyny (DNA pofragmentowane, silnie wybarwione jądro), 4) zanikanie otoczki jądrowej, 5) ciałka apoptotyczne (kuleczki z materiałem jądrowym i cytoplazmatycznym), 6) fagocytoza przez MAKROFAGI, 7) BRAK stanu zapalnego.

Etapy pod mikroskopem: A = prawidłowa komórka, B = utrata kontaktu z sąsiednimi, C = KARIOREKSJA + BOMBLE (blebbing), D = ciałka apoptotyczne → fagocytoza.

Przykłady fizjologiczne: erytrocyty żyją 120 DNI → śledziona/wątroba → apoptoza; tworzenie palców u zarodka; regeneracja krypt jelitowych; inwolucja grasicy w 12. ROKU ŻYCIA; eliminacja niepełnowartościowych plemników.

Zbyt RZADKA apoptoza: nowotwory, choroby autoimmunologiczne, zakażenia wirusowe (wirusy blokują apoptozę). Zbyt CZĘSTA apoptoza: choroby niedokrwienne, choroby układu nerwowego.

Zmiany biochemiczne: translokacja fosfatydyloseryny, fosfatazy/kinazy białkowe, cytochrom C z mitochondriów, kaspazy, fragmentacja DNA — wszystko wymaga ATP.

Szlaki apoptozy

ZEWNĄTRZPOCHODNY (receptorowy): sygnał z ZEWNĄTRZ komórki. Receptory śmierci (DR) na powierzchni błony, nadrodzina TNF, domena śmierci (DD). Ligand → receptor → kaspaza 8,10 (inicjatorowe) → kaspaza 3 (egzekutorowa) → śmierć.

WEWNĄTRZPOCHODNY (mitochondrialny): sygnał z WNĘTRZA komórki (mitochondria). Uszkodzenie DNA → zwiększona przepuszczalność błony mitochondrialnej → uwolnienie CYTOCHROMU C + APAF1 → tworzenie APOPTOSOMU → kaspaza 9 (inicjatorowa) → kaspaza 3 (egzekutorowa) → śmierć.

CERAMIDY łączą szlak zewnątrzpochodny z wewnątrzpochodnym — pełnią rolę „mostu".

Białka BCL2: antyapoptotyczne (BCL2, BCLXL, BCLW — hamują apoptozę) vs proapoptotyczne (BAX, BAD, BH3 — pobudzają). BCL2 może należeć do OBU grup.

P53 „strażnik genomu": między grzebieniem mitochondrialnym a zewnętrzną błoną. Uszkodzenie DNA → P53 wypływa do cytoplazmy → uruchamia apoptozę. BEZWARUNKOWE dla apoptozy. U większości chorych na nowotwory P53 jest USZKODZONE/ZMUTOWANE.

3 grupy enzymów: kaspazy (trawią białka), endonukleazy (degradują DNA/RNA), transglutaminazy (tworzą ciałka apoptotyczne).

Kaspazy

Enzymy proteolityczne trawią białka. Tną w miejscu po KWASIE ASPARAGINOWYM. Aktywują jedna drugą (kaskada). Niszczą POLIMERAZĘ (naprawia DNA). Uszkadzają RB, MDM, P53.

INICJATOROWE: kaspaza 2, 8, 9, 10, 12. Kaspazy 8,10 = szlak zewnątrzpochodny. Kaspaza 9 = szlak wewnątrzpochodny. EGZEKUTOROWE: kaspaza 3, 6, 7. KASPAZA 3 — najważniejsza egzekutorowa. PROKASPAZY: nieaktywne zymogeny, aktywowane przez przecięcie. KASPAZA 1: charakterystyczna dla PYROPTOZY (nie apoptozy!) — przekształca nieaktywne interleukiny w aktywne.

Nekroza vs apoptoza

Nekroza: patologiczna, nieodwracalna, BIERNA (nie wymaga ATP), ZAWSZE stan zapalny. Czas + stężenie muszą przekroczyć próg wrażliwości komórki.

Morfologia nekrozy: spadek ATP → destrukcja organelli (mitochondria → siateczka → polisomy → lizosomy → jądro) → AUTOLIZA → PĘCZNIENIE → pęknięcie błony → sygnał zapalny.

Inne rodzaje śmierci komórkowej

KATASTROFA MITOTYCZNA: rozregulowana mitoza, brak prawidłowej segregacji chromosomów, komórki poliploidalne (4N zamiast 2N), destabilizacja mikrotubul, fragmentacja jądra, wielojądrowe komórki.

ONKOZA: pośredni etap prowadzący do apoptozy. Pęcznienie organelli, nieprawidłowe pompy jonowe, wzrost Ca²⁺ → proteazy Calvas. Wywołują: ROTAWIRUSY, bakterie Pseudomonas.

PYROPTOZA: zależna od KASPAZY 1. Wywołana przez SALMONELLA i SHIGELLA. Aktywuje IL-1β (migracja leukocytów) i IL-18 (aktywacja limfocytów T i makrofagów). WYWOŁUJE STAN ZAPALNY. Tworzenie kanałów w błonie → pęcznienie → pękanie.

AUTOFAGIA: komórka fagocytuje WŁASNE uszkodzone fragmenty. WOLNIEJSZA niż apoptoza. Częściowa kondensacja chromatyny BEZ fragmentacji jądra. Błona otacza uszkodzone organellum → lizosom → AUTOFAGOSOM → trawienie → odzysk składników. „Miecz obusieczny" w nowotworach.